癌細(xì)胞有兩大耐藥機制

天津醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院乳腺腫瘤內(nèi)科主任佟仲生日前表示，耐藥是疾病治療過程中普遍存在的一種現(xiàn)象，單就腫瘤治療而言，什么情況屬于耐藥有著約定俗成的規(guī)定。

比如，治療HER2 過表達的轉(zhuǎn)移性乳腺癌的曲妥珠單抗，如在治療3~6個月之內(nèi)，患者病情惡化，就會認(rèn)定為原發(fā)性耐藥，即使換用其他靶向治療藥物可能療效也不好。若曲妥珠單抗治療超過6個月以上、一年以內(nèi)出現(xiàn)病情惡化，往往認(rèn)定為繼發(fā)性耐藥，繼續(xù)使用曲妥珠單抗或換用其他靶向藥物仍有起效的可能。

佟仲生說，導(dǎo)致耐藥的原因十分復(fù)雜，不同藥物由于起效機制不同，耐藥機制也會有所不同，甚至同一類藥物也可能存在多重耐藥機制。除了一開始就對藥物不敏感的天然耐藥情況外，最常見的耐藥機制，通俗地講，可以分為兩大類：一是另辟通路，二是自我突變。

癌細(xì)胞比正常細(xì)胞有更“強大”的生存能力，在其生長、增殖、轉(zhuǎn)移的過程中，保證信號通路是非常重要的一環(huán)。一些靶向抗腫瘤藥物的起效，便是在這些信號通路的關(guān)鍵位置上放一些障礙，把道路卡死，癌細(xì)胞得不到指揮部的指令，就難以再生長。但如果在藥物截斷“原路”時，癌細(xì)胞將旁路交通要道激活，藥物則會失效，這就是耐藥。就像開車去往某目的地，高速路不通時，選擇另一條土路也能到達終點。仍以HER2 過表達的乳腺癌為例，HER2是信號通路關(guān)鍵位置中最重要的一個，當(dāng)藥物將其“阻斷”時，病情可以獲得控制；但用藥一段時間后，患者HER2過表達的癌細(xì)胞內(nèi)下游的信號通路激活了，使得癌細(xì)胞趨于活躍，藥物失效。

基因突變是癌細(xì)胞的重要特性，這也是造成腫瘤耐藥的原因之一。靶向藥物在消滅癌細(xì)胞前，首先需要準(zhǔn)確識別出目標(biāo)癌細(xì)胞，然后實施打擊。然而，癌細(xì)胞非常聰明，在受到攻擊后，可以誘導(dǎo)基因突變物質(zhì)的敏感性，加快突變速度，使自己“改頭換面”，迅速變成另一個樣子。靶向藥物識別不出“敵人”，癌細(xì)胞就可以死里逃生。

除了上述兩大類外，還有其他一些耐藥機制，比如“雇傭打手”。一種被稱為MDR1多重耐藥性基因的物質(zhì)，能夠阻止抗腫瘤藥物進入細(xì)胞內(nèi)，或在抗腫瘤藥物進入細(xì)胞后，立刻將其從細(xì)胞中排出。患者在化療過程中，多重耐藥性基因可能出現(xiàn)擴增，變相承擔(dān)起耐藥“雇傭兵”的角色。

還有“收買賄賂”，在免疫治療中，藥物起效有賴于腫瘤抗原和T細(xì)胞的協(xié)同作用，但當(dāng)抗原表達發(fā)生缺失或T細(xì)胞出現(xiàn)耗竭，整個治療過程就會表現(xiàn)出一種對腫瘤免疫“漠不關(guān)心”的狀態(tài)。

佟仲生強調(diào)說，任何治療都或多或少會遭遇“對抗”，但患者不必因此喪失信心。當(dāng)一線藥物失效后，還會有二線藥物，特別是隨著科技發(fā)展，新藥物層出不窮，將癌癥變?yōu)槁圆。磥砜善凇?/p>

化學(xué)計算能夠預(yù)測癌癥的發(fā)生

就現(xiàn)階段而言，早預(yù)防、早發(fā)現(xiàn)仍是應(yīng)對癌癥疾病的主要策略。如何及早將癌癥扼殺在萌芽狀態(tài)？探索更加先進的癌癥預(yù)測方法至關(guān)重要。最近，賴斯大學(xué)的科學(xué)家們便開發(fā)出了一種鑒別癌前體細(xì)胞何時會變成成熟的癌癥的方法。

血液中的生物標(biāo)記物可能會揭示出突變的細(xì)胞是否已轉(zhuǎn)向形成腫瘤，以及這一過程可能需要多長時間（取決于癌癥類型）。這可以使患者意識到他們生病之前面臨的風(fēng)險。在最近一項研究中，Anatoly Kolomeisky與博士后研究助理Hamid Teimouri揭示了為什么通常被人體免疫系統(tǒng)破壞的癌細(xì)胞有時會克服防御措施變成腫瘤。相關(guān)結(jié)果發(fā)表在最近的《科學(xué)報告》雜志上，研究旨在闡明癌癥起源的微觀機制，即隨機突變在細(xì)胞中“固定”的點，該突變將它們傳遞給組織并最終使組織“不堪重負(fù)”。

作為研究的一部分，研究人員計算了28種癌癥的“固定突變”概率，以了解它們與可得的有關(guān)癌癥一生風(fēng)險的臨床數(shù)據(jù)之間的相關(guān)性。

科洛梅斯基說：“癌癥的主要問題之一是診斷時間過晚。”研究人員認(rèn)為，他們的“便捷，簡單和通用”的方法來評估癌癥的起始動態(tài)，應(yīng)該結(jié)合特定癌癥類型的起始動態(tài)以及確定的終生風(fēng)險。

根據(jù)他們的公式，研究人員繪制了一張圖表，將28種癌癥的終生風(fēng)險和起始時間相關(guān)聯(lián)，但幾乎沒有發(fā)現(xiàn)兩者之間的聯(lián)系。研究人員寫道：“這表明不能單靠癌癥一生的風(fēng)險來評估患癌癥的危險。”相反地，腫瘤發(fā)生的固定時間是一個更為重要的指標(biāo)。例如，結(jié)果顯示，具有FAP的結(jié)直腸腺癌具有最高的終生風(fēng)險，但其15年的固定時間風(fēng)險幾乎是具有FAP的十二指腸腺癌的三倍。

他們的計算比較了具有癌癥相關(guān)突變的單個細(xì)胞與沒有突變的正常細(xì)胞的“適應(yīng)性”，以及它們分裂的速度。研究人員認(rèn)為，具有速度優(yōu)勢的突變細(xì)胞可以更快地修復(fù)腫瘤，而且它們是正確的。但是，他們的模型顯示出具有不利突變（低于正常分裂速度）的細(xì)胞有時也比正常細(xì)胞修復(fù)快時，對此他們感到驚訝?？坡迕匪够f：“人們通常在潛意識里認(rèn)為，更有可能發(fā)生的事情會更快。

但是，我們發(fā)現(xiàn)癌癥并非如此。醫(yī)生不應(yīng)該像通常那樣簡單地根據(jù)患者的終身風(fēng)險來做出決定，還應(yīng)該根據(jù)我們計算出的動態(tài)特征來做決定”。

他說，隨著更多相關(guān)參數(shù)的加入，該模型肯定會得到改善。但是我們普通人還是應(yīng)該始終保持一種健康的生活方式。

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