研究：脂肪過量影響肝臟生物鐘
研究者Kristin Eckel-Mahan博士說道，本文研究為闡明脂肪肝人群為何易患肝癌提供了新的思路和見解，或能幫助科學(xué)家們識(shí)別出患肝癌風(fēng)險(xiǎn)較高的脂肪肝人群，同時(shí)也能改善肝癌人群疾病的篩查。研究人員重點(diǎn)對(duì)一種名為肝細(xì)胞癌的肝癌進(jìn)行研究，這類肝癌與非酒精性脂肪肝有關(guān)。
從歷史上來看，男性肝癌發(fā)病率明顯高于女性，雖然肝癌在男性中更為常見，但脂肪肝相關(guān)的肝細(xì)胞癌在女性中也呈上升趨勢(shì)。這項(xiàng)研究中，研究者通過研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)高脂肪飲食與腫瘤抑制蛋白HNF4α的缺失同時(shí)出現(xiàn)時(shí)，個(gè)體患肝細(xì)胞癌的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)明顯增加，當(dāng)HNF4α并沒有進(jìn)行表達(dá)時(shí)，其就會(huì)影響肝臟的生物鐘，從而引發(fā)促進(jìn)細(xì)胞分裂的基因出現(xiàn)晝夜激活表達(dá)的狀況。
非酒精性脂肪肝或會(huì)通過一種特殊機(jī)制來增加肝癌風(fēng)險(xiǎn)，即部分繞過通過在女性機(jī)體中存在的保護(hù)性機(jī)制；肝臟是機(jī)體中的重要器官，其能發(fā)揮多項(xiàng)作用，包括產(chǎn)生膽汁、解讀并制造葡萄糖等作用，引發(fā)肝癌的其它原因還包括肝炎和過度飲酒等。研究者表示，除了通過觀察肝臟中蛋白質(zhì)的表達(dá)模式來檢測(cè)肝病外，其可能的治療應(yīng)用還包括開發(fā)調(diào)節(jié)特殊蛋白活性的方法。
這些小鼠模型被認(rèn)為是研究人類疾病良好的替代，因?yàn)槠淠茏裱谌祟愔杏^察到的相同的肝病進(jìn)展過程，即脂肪肝-肝纖維化-肝硬化-肝癌；目前有研究證據(jù)表明，肥胖及其相關(guān)的非酒精性脂肪肝與肝癌發(fā)病相關(guān)；后期研究人員還將繼續(xù)深入研究來闡明脂肪肝進(jìn)展為肝癌的新型分子機(jī)制和原因。
GPC3蛋白：肝癌幕后推手被發(fā)現(xiàn)
南京醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院教授高威課題組發(fā)現(xiàn)，一種名為GPC3的蛋白在肝癌細(xì)胞膜表面存在特異性高表達(dá)，它掌握著促進(jìn)腫瘤發(fā)生的“信號(hào)通路”，并以此促進(jìn)肝癌的發(fā)生，因此對(duì)其進(jìn)行精準(zhǔn)打擊，為肝癌的靶向性治療提供了嶄新的思路。目前該成果已在《肝臟病學(xué)》發(fā)表。
研究顯示，在肝癌病人中，約有90%存在Wnt信號(hào)通路（Wnt基因調(diào)控的重要信號(hào)傳導(dǎo)系統(tǒng)）的過度激活。Wnt與肝癌細(xì)胞表面的Frizzled受體結(jié)合后，便啟動(dòng)了Wnt信號(hào)通路，將信號(hào)傳遞到細(xì)胞內(nèi)，從而促進(jìn)腫瘤基因的表達(dá)。因此，只要瞄準(zhǔn)Wnt或Frizzled，干擾其信號(hào)發(fā)射，肝癌的發(fā)生就會(huì)受到抑制。
但是，由于Wnt和Frizzled基因在正常細(xì)胞的生理活動(dòng)中也發(fā)揮著廣泛作用，直接攻擊它們勢(shì)必“殺敵一千，自損八百”。研究人員于是將目光轉(zhuǎn)向它們背后的“挾持者”GPC3蛋白。
高威教授介紹說：“就好比Wnt是增殖信號(hào)，F(xiàn)rizzled是信號(hào)接收器，GPC3則是肝癌細(xì)胞上特有的信號(hào)增強(qiáng)器。”GPC3通過“挾持”Wnt和Frizzled，將Wnt信號(hào)放大來促進(jìn)肝細(xì)胞癌不斷增殖，這提示了研究人員可以通過以GPC3為靶標(biāo)實(shí)施精準(zhǔn)打擊。
高威課題組分析了GPC3的結(jié)構(gòu)特征，模擬了GPC3挾持Wnt與Frizzled的“作案過程”，確定了“挾持”位點(diǎn)。目前，該實(shí)驗(yàn)室已篩選了多個(gè)靶向GPC3的抗體，其中便有一種抗體能夠解除GPC3對(duì)Wnt的“挾持”，即使有大量Wnt的存在，肝癌細(xì)胞上的GPC3也被抗體所“制止”，不能再肆意地激活Wnt信號(hào)，從而抑制了肝癌的增殖。
新策略：誘導(dǎo)癌細(xì)胞衰老再清除
先誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞衰老，再進(jìn)行精準(zhǔn)清除，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院上海市腫瘤研究所與荷蘭癌癥研究所的合作研究成果——“誘導(dǎo)和利用腫瘤細(xì)胞弱點(diǎn)治療肝癌”在《自然》在線發(fā)表。
研究人員通過CRISPR-Cas9基因敲除技術(shù)結(jié)合高通量化合物篩選，首次發(fā)現(xiàn)先誘導(dǎo)TP53基因突變的肝癌細(xì)胞發(fā)生衰老再有針對(duì)性地清除肝癌細(xì)胞，同時(shí)對(duì)正常生長(zhǎng)細(xì)胞無影響的肝癌精準(zhǔn)治療策略，創(chuàng)新性地闡述了“組合拳式或分步式”肝癌治療模式，有望為肝癌精準(zhǔn)治療提供新思路。
肝癌是一種多基因參與、多因素介導(dǎo)、病理機(jī)制復(fù)雜的惡性腫瘤。我國(guó)是肝癌發(fā)病重災(zāi)區(qū)。近十年來，隨著基因組測(cè)序技術(shù)的高速發(fā)展和廣泛應(yīng)用，人們對(duì)肝癌基因組特性有了較為深入的了解，許多信號(hào)通路中相關(guān)基因的突變與肝癌發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，然而肝癌的主要突變類型并不能直接作為有效的藥物靶點(diǎn)。使用某些非特異性的多靶點(diǎn)藥物是當(dāng)前中晚期肝癌患者的臨床療法，然而療效有限。而針對(duì)細(xì)胞增殖特點(diǎn)研發(fā)的抗腫瘤化療藥物，在殺死癌細(xì)胞的同時(shí)也殺死人體內(nèi)增殖更新的正常細(xì)胞，毒副作用嚴(yán)重。
上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院上海市腫瘤研究所覃文新研究員介紹，研究團(tuán)隊(duì)與荷蘭癌癥研究所合作，利用肝癌細(xì)胞的自身特點(diǎn)，首先將肝癌細(xì)胞誘導(dǎo)進(jìn)入某種特定狀態(tài)，如細(xì)胞衰老，這種狀態(tài)下的肝癌細(xì)胞存在獲得性弱點(diǎn)，再根據(jù)弱點(diǎn)進(jìn)行藥物篩選。
覃文新表示：“‘第一招’類似拳擊組合拳的‘虛招’，即利用腫瘤細(xì)胞存在的特異突變，將其誘導(dǎo)到某種特定狀態(tài)，使腫瘤細(xì)胞露出‘破綻’，而對(duì)人體內(nèi)其他增殖更新的正常細(xì)胞沒有影響或影響較小；接下來用第二招‘實(shí)招’，精準(zhǔn)地將衰老的腫瘤細(xì)胞清除掉。”
研究人員還在肝癌動(dòng)物模型中證實(shí)，CDC7抑制劑和mTOR抑制劑聯(lián)合能顯著抑制肝癌進(jìn)展。目前CDC7抑制劑和mTOR抑制劑均已處于臨床試驗(yàn)階段，有望為肝癌精準(zhǔn)治療提供新方法。
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