該研究通過CRISPR-Cas9基因敲除技術(shù)結(jié)合高通量化合物篩選，首次發(fā)現(xiàn)誘導(dǎo)TP53基因突變的肝癌細胞發(fā)生衰老再進而特異清除肝癌細胞而對正常生長細胞無影響的肝癌精準(zhǔn)治療策略，創(chuàng)新性闡述了“One-two punch（組合拳式或分步式）”肝癌治療模式，有望為肝癌精準(zhǔn)治療提供新思路。
新療法誘導(dǎo)腫瘤細胞衰老
肝細胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是原發(fā)性肝癌的主要類型，約占肝癌患者85%-90%。對于早期肝癌，手術(shù)切除和肝移植仍是最為有效的治療手段。然而，由于肝癌早期診治困難，病情進展快、預(yù)后較差，大部分患者確診時已失去了手術(shù)時機。
近十年來，隨著基因組測序技術(shù)的高速發(fā)展和廣泛應(yīng)用，人們對肝癌基因組特性有了較為深入的了解，許多信號通路中相關(guān)基因的突變與肝癌發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。然而與肺癌常見的表皮生長因子受體突變等不同，肝癌的主要突變類型并不能直接作為有效的藥物靶點，無成藥性。在臨床，非特異性的多靶點藥物索拉非尼和樂伐替尼是中晚期肝癌患者的標(biāo)準(zhǔn)療法，然而其臨床療效十分有限。
長期以來，針對細胞增殖特點研發(fā)的抗腫瘤化療藥物如氟尿嘧啶、鉑類、紫杉醇等，在殺死癌細胞的同時也殺死人體內(nèi)增殖更新的正常細胞如造血系統(tǒng)細胞、小腸上皮細胞、毛發(fā)上皮細胞等，“殺敵一千，自損八百”，毒副作用嚴(yán)重，僅能非常有限地延長腫瘤患者的生存期。
據(jù)上海市腫瘤研究所研究員覃文新介紹，該研究團隊與荷蘭癌癥研究所Rene Bernards教授實驗室合作，利用肝癌細胞的自身特點（如TP53基因突變），首先特異地將肝癌細胞誘導(dǎo)進入某種特定狀態(tài)（如細胞衰老），該狀態(tài)下的肝癌細胞存在獲得性弱點（acquired vulnerability），再根據(jù)該弱點進行藥物篩選，并將此策略稱為“One-two punch（組合拳式或分步式）”肝癌治療模式。
其“first punch”類似拳擊中組合拳的第一招“虛招”，即利用腫瘤細胞存在的特異突變，將其特異地誘導(dǎo)到某種特定狀態(tài)如細胞衰老狀態(tài)，使腫瘤細胞露出“破綻”，而對人體內(nèi)其它增殖的正常細胞沒有影響或影響較小。接下來的“second punch”類似拳擊中組合拳的第二招“實招”，精準(zhǔn)地將衰老的腫瘤細胞清除掉。
五大因素增加肝癌風(fēng)險
1、乙肝、丙肝和肝硬化
慢性乙型肝炎和慢性丙型肝炎是HCC最重要的病因，占全球HCC病例的80%。在東亞國家和大多數(shù)非洲國家，慢乙肝是HCC的首要病因。據(jù)估計，全球有2.57億人患有慢性乙型肝炎，2015年至2030年間將有2000萬人死于乙型肝炎病毒（HBV）引起的急性肝炎、慢性肝炎、肝硬化和HCC，其中僅HCC就導(dǎo)致了500萬人死亡。
2、脂肪肝和糖尿病
非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是目前大多數(shù)發(fā)達國家最常見的肝病，也是HCC的主要危險因素。在美國，有10%-20%的HCC病例被認(rèn)為是NAFLD所致。一項研究表明，NAFLD與HCC風(fēng)險增加2.6倍有關(guān)。而糖尿病和/或肥胖是NAFLD的主要臨床危險因素。
3、酒精
酒精性肝硬化是美國和歐洲HCC的第二大常見危險因素。世界癌癥研究基金會（WCRF）對19項研究（n=5 650）進行的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，每天每10 g的酒精攝入量可增加4%的罹患HCC風(fēng)險（相對風(fēng)險為1.04；95% CI 1.02-1.06），結(jié)果具有統(tǒng)計學(xué)意義。同時，一項針對450名酒精性肝硬化患者的單中心回顧性隊列研究表明，年齡較大（≥55歲）和血小板減少（血小板數(shù)<125 000/mm3）是這些患者發(fā)生HCC的獨立危險因素。
4、黃曲霉毒素和馬兜鈴酸
黃曲霉毒素是一種真菌毒素，具有很強的致癌作用，可污染多種谷物和油籽。研究發(fā)現(xiàn)，許多黃曲霉毒素高污染地區(qū)，都是肝癌的高發(fā)地區(qū)。黃曲霉毒素參與肝癌發(fā)生的主要形式是曲霉毒素B1（AFB1）。乙肝病毒和黃曲霉毒素在HCC風(fēng)險中有很強的相互作用。馬兜鈴酸（AA）是一種高度誘變的化合物，這類有機化合物天然存在于諸如馬兜鈴屬（Aristolochia）及細辛屬（Asarum）等馬兜鈴科植物中，而這些植物曾廣泛地被中醫(yī)經(jīng)經(jīng)炮制解毒作為原生藥材入藥。
5、其他導(dǎo)致肝硬化的病因
其他慢性肝病，如慢性膽道疾病和遺傳性或代謝性肝病，均可導(dǎo)致肝硬化，并可能進一步發(fā)展為HCC。但在世界范圍內(nèi)，由這些其他病因引起的HCC的比例小于5%-10%。
預(yù)防肝癌需要注意啥？
1、注射乙肝疫苗
在眾多肝癌患者中，肝癌是與肝炎有著一定的關(guān)系，而想要預(yù)防肝炎的出現(xiàn)，那么就需要注射乙肝疫苗，做好預(yù)防。
2、做好抗病毒的治療
丙肝病毒是導(dǎo)致肝癌出現(xiàn)的罪魁禍?zhǔn)字?，在眾多的丙肝患者?dāng)中，有80%以上的患者都是通過不健康的血液傳播而患病的。所以，當(dāng)接觸輸血等有關(guān)血液傳播的時候，要選擇正規(guī)有保障的機構(gòu)，這樣才能夠避免丙肝病毒感染，預(yù)防肝癌的出現(xiàn)。
3、要養(yǎng)成健康的生活習(xí)慣
趁早戒酒，喝酒傷肝，而且要遠離霉變的食物，霉變的食物中含有黃曲霉素，這是導(dǎo)致肝細胞癌變的原因之一。所以，在日常生活中，保持健康有規(guī)律的習(xí)慣是很重要的。
4、常喝藥用真菌白樺茸
此外，日常生活中還可以經(jīng)常使用藥用真菌白樺茸。據(jù)《探秘白樺茸--來自西伯利亞的藥用真菌》記載，科學(xué)研究證明，白樺茸對多種肝癌細胞都存在明顯的抑制作用。發(fā)酵的白樺茸顯著抑制肝癌HepG2細胞增殖，其抑制作用與給藥時間和給藥濃度呈正相關(guān)。白樺茸多糖在1-16μg/mL濃度范圍內(nèi)可以有效抑制肝癌SMMC7721細胞株和HepG2細胞株的增殖，多糖濃度為150μg/mL時，抑制率可達到60%。
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